Вторичные иммунодефициты после CAR-T-клеточной терапии

Введение. В-клеточная аплазия, гипогаммаглобулинемия и связанные с ними поздние инфекции, которые являются признанными долгосрочными осложнениями CAR-T, все еще нуждаются в дальнейшем изучении в больших когортах с более длительным наблюдением. Гипогаммаглобулинемия является наиболее распространенным эффектом on target, off-tumor, связанным с CD19 CAR-T-клеточной терапией. Цель. Выявление частоты и характеристика факторов риска гипогаммаглобулинемии, инфекций для более глубокого понимания иммунологического воздействия CAR-T-терапии на уже уязвимую группу пациентов. Материалы и методы. В наше исследование были включены 70 пациентов с диагнозом «рецидивная/рефрактерная В-клеточная неходжкинская лимфома», получивших CD19 CAR-T-клеточную терапию с июня 2021 года по июнь 2025 года на базе ГУ РНПЦ ОМР им. Н.Н. Александрова. К моменту завершения исследования 24 пациента (34,2%) скончались. Статистическая обработка данных выполнена посредством программы R-statistics версия 4.1.1, The R Foundation for Statistical Computing, 2021. Результаты. У 78% пациентов после CAR-T-клеточной терапии в сроки до 6 месяцев и у 72,9% – в сроки до 1 года наблюдалась гипогаммаглобулинемия, сохранявшаяся более 12 месяцев после лечения. При стратификации по тяжести заболевания пациенты с умеренной гипогаммаглобулинемией составляли самую большую группу, до 40,8% к 12 месяцам. Кроме того, у 27,2% пациентов с нормальным уровнем IgG до CAR-T-терапии гипогаммаглобулинемия развилась в течение первых 3 месяцев после терапии. У 22,9% пациентов возникли инфекционные осложнения, в среднем 0,95 случая инфекционного эпизода на пациента. Факторами риска развития инфекционных осложнений были длительность B-клеточной аплазии, превышающая медианное значение (более 300 дней), а также наличие любой степени гипогаммаглобулинемии. Наличие гипогаммаглобулинемии до начала CAR-T-терапии значительно увеличивало вероятность развития гипогаммаглобулинемии после CAR-T-терапии. Из 70 пациентов 16 (22,8%) получили заместительную терапию иммуноглобулинами в течение периода наблюдения. Средний уровень IgG до проведения заместительной терапии у этих пациентов составил 2,9 г/л. Среднее число введений на одного пациента составило 3 инфузии иммуноглобулина. Выводы. Необходимы проспективные исследования для полной характеристики степени нарушения иммунной регуляции у этих пациентов, определения связи данной иммунной дисфункции с клиническим заболеванием, риском инфекции и нуждаемостью в заместительной терапии иммуноглобулинами для снижения заболеваемости и смертности. Introduction. B-cell aplasia, hypogammaglobulinemia, and related infections, which are recognized long-term complications of CAR-T, still need to be further studied in larger cohorts with longer follow-up. Hypogammaglobulinemia is the most common "on target, off-tumor" effect associated with anti-CD19 CAR-T cell therapy. Purpose. To identify the frequency and characterization of risk factors for hypogammaglobulinemia and infections in order to better understand the immunological effects of CAR-T therapy in this group of patients. Materials and methods. Our study included 70 patients diagnosed with recurrent/ refractory B-cell non-Hodgkin’s lymphoma who received CD19 CAR-T cell therapy from June 2021 to June 2025 on the basis of the N.N. Alexandrov National Cancer Centre of Belarus. By the time the study was completed, 24 patients (34.2%) had died. Statistical data processing was performed using the R-statistics program version 4.1.1, The R Foundation for Statistical Computing, 2021. Results. 78% of patients after CAR-T cell therapy for up to 6 months and 72.9% for up to one year had hypogammaglobulinemia that persisted for more than 12 months after treatment. When stratified by severity of the disease, patients with moderate hypogammaglobulinemia made up the largest group, up to 40.8% by 12 months. In addition, 27.2% of patients with normal Ig G levels before CAR-T therapy developed hypogammaglobulinemia within the first 3 months after therapy. 22.9% of patients developed infectious complications, with an average of 0.95 cases of infectious episodes per patient. The risk factors for the development of infectious complications were the duration of B-cell aplasia exceeding the median value (more than 300 days), as well as the presence of any degree of hypogammaglobulinemia. The presence of hypogammaglobulinemia before CAR-T therapy significantly increased the likelihood of developing hypogammaglobulinemia after CAR-T therapy. Of the 70 patients, 16 (22.8%) received immunoglobulin replacement therapy during the follow-up period. The average IgG level before replacement therapy in these patients was 2.9 g/l. The average number of injections per patient was 3 infusions of immunoglobulin. Conclusions. Prospective studies are needed to fully characterize the degree of impaired immune regulation in these patients, to determine the relationship of this immune dysfunction with clinical disease, the risk of infection, and the need for immunoglobulin replacement therapy to reduce morbidity and mortality.

Hali tarjima qilinmagan